梅毒の病原体は、傷口からの浸出液、精液、膣分泌液、血液などの体液に含まれており、非感染者の粘膜や傷口などと直接接触することで感染する。
実際には、感染経路の多くが、性器や肛門、口などの、粘膜を介する性的な接触となっている。